シリマリン百科事典 — 科学的背景

シリマリンとは何ですか？

シリマリン（CAS 65666-07-1）は、マリアオオアザミ（L.）Gaertn.は、一般的にミルクシスルとして知られています。これは、主にシリビンAとB（シリビニンとも呼ばれる）、イソシリビンAとB、シリクリスチン、イソシリクリスチン、およびシリジアニンからなるフラボノリグナンの混合物です。シリビンは、総シリマリン含有量の60～70%を占め、その薬理作用を担う主要なマーカー化合物と考えられています。抽出物は通常、HPLCによりシリビンとして計算されたシリマリン含有量が70～80%になるように標準化されています。

植物由来

シリマリンは、乾燥した完熟果実（種子）から抽出されます。マリアオオアザミ(L.) Gaertn.は、地中海地域原産のキク科植物です。活性複合体は、種子から抽出される親油性抽出物で、3つの異性体フラボノリグナン（シリビン、シリジアニン、シリクリスチン）から構成され、総称してシリマリンと呼ばれています。シリマリンは、粉砕した種子全体、または油を低温圧搾して得られる種子粕から最も頻繁に抽出されます。

作用機序

肝保護メカニズム ― 複数の経路

シリマリンの肝保護作用は、いくつかの相補的なメカニズムを介して発揮される。

• 肝毒素結合阻害肝細胞膜上の受容体部位への肝毒素の結合を阻害する

• グルタチオン増強―グルタチオンの酸化を抑制し、肝臓と腸におけるグルタチオン濃度を高める

• 抗酸化活性―酸化促進性フリーラジカルの除去および脂質過酸化の抑制

• タンパク質合成促進リボソームRNAポリメラーゼの活性化とそれに続くタンパク質合成の促進により、肝細胞再生が促進される。

• 膜安定化肝細胞膜の安定化および膜透過性変化の防止

抗酸化防御

シリマリンとその有効成分であるシリビンは、抗酸化物質として働き、フリーラジカルを除去し、脂質過酸化を抑制します。これらはゲノム損傷を防ぎ、肝細胞のタンパク質合成を促進し、腫瘍促進因子の活性を低下させ、肥満細胞を安定化させ、鉄をキレート化し、カルシウム代謝を遅らせます。

抗線維化作用

シリマリンとシリビニンは、おそらくNF-κB活性化の阻害により、肝星細胞の活性化を遅延させた。高用量のシリマリン（200 mg/kg）が線維症に及ぼす有益な効果は、肝星細胞のアポトーシス促進によるものと考えられる。シリマリンはまた、炎症を抑制し、グルクロン酸抱合を促進し、グルタチオン枯渇から保護する。

抗炎症作用

シリマリンは、抗酸化作用、抗脂質過酸化作用、抗線維化作用、抗炎症作用、膜安定化作用、免疫調節作用、および肝臓再生作用といったメカニズムを介して作用します。肝臓組織の再生を助け、炎症を抑制し、グルタチオンの枯渇を防ぎます。

生物学的利用能の課題

シリマリンは幅広い薬理学的可能性を秘めているにもかかわらず、製剤化において大きな課題を抱えている。この化合物は水溶性が低く、経口吸収率はわずか23～47%程度であるため、経口バイオアベイラビリティは0.73%と極めて低い。シリマリンは腸管および肝臓で広範な第II相代謝を受け、主にグルクロン酸抱合体および硫酸抱合体へと変換されるため、全身曝露量および標的組織への送達がさらに制限される。

これらの制約により、フィトソーム、リポソーム、ナノ粒子、固体分散体などの高度な送達システムの開発が進められてきた。中でも、リポソーム封入は、シリマリンの生体利用率と肝保護効果を高めるための最も効果的な戦略の一つとして注目されている。

リポソーム化シリマリン

シリマリンのリポソーム封入は、従来の形態とは根本的に異なる送達メカニズムを提供する。リン脂質二重層がシリマリン分子を包み込み、溶解性、安定性、細胞への取り込みを高める保護殻を形成する。この送達システムは以下の特徴を持つ。

• シリマリン懸濁液と比較して、経口バイオアベイラビリティが3.5倍向上する。

• 試験管内において肝保護効果を1.5倍向上させる

• LPS誘導マクロファージにおける活性酸素種産生を10分の1に抑制する

• 肝細胞および炎症細胞への標的送達を実現する

• 胆汁酸塩含有リポソームによりAUC₀–ₜが4.8倍増加

シリマリンのレシチンベースのフィトソーム・リポソーム製剤をフィルム水和法により調製したところ、レシチンとコレステロールの比率が6:1の場合に最大封入率（55%）を示した。製剤の放出プロファイルは、pH 1.2およびpH 7.4においてシリマリンよりも優れていた。in vitro試験では、製剤はシリマリンと比較して肝保護効果が高く、活性酸素種（ROS）産生抑制効果も優れていることが示された。Wistarラットを用いたin vivoパラセタモール誘発肝毒性モデルでは、製剤は肝臓および関連する炎症状態の保護において、シリマリン懸濁液よりも効果的であることがわかった。

臨床的証拠

肝疾患 ― コクランレビュー

2007年のコクランレビューでは、アルコール性肝疾患および/またはB型肝炎ウイルスもしくはC型肝炎ウイルスによる肝疾患患者915人を対象に、13件のランダム化臨床試験におけるミルクシスルの効果を評価した。シリマリンは、各国の規制当局により、肝疾患の治療または補助療法として、様々な用量で承認されている。

NAFLD/MASLD — コクラン・メタアナリシス

2025年のコクラン・メタアナリシスでは、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）患者2,069人を対象とした17件のランダム化臨床試験が分析された。シリマリン単剤療法は無介入またはプラセボと比較されたものの、MASLD成人患者におけるシリマリンの有効性と有害性は依然として不明である。

2型糖尿病

いくつかの初期の研究では、従来の治療法と併用してシリマリン200mgを1日3回、4ヶ月間服用することで、2型糖尿病患者に血糖値の低下や脂質プロファイルの改善などの健康上の利点がある可能性が示唆されている。

NAFLDおよびメタボリックシンドロームの臨床試験

前向き単群試験では、NAFLDおよびメタボリックシンドローム患者を対象に、生活習慣介入と併用したシリマリンの効果を評価した。患者には標準治療（食事療法と運動療法）に加え、1日3回、1回140mgのシリマリンカプセルを6ヶ月間投与した。シリマリンは、マリアオオアザミ肝疾患患者において有効かつ忍容性が高い。

安全および規制

シリマリンは一般的に忍容性が良好です。ミルクシスルの経口摂取は、適切な用量であれば安全であると考えられます。最も一般的な副作用は、下痢、便秘、吐き気、嘔吐、腹部膨満感などの胃腸障害、およびかゆみや頭痛です。シリビニンは非常に忍容性が高く、臨床試験や生体内試験において重篤な副作用は観察されていません。

規制状況は地域によって異なります。

• アメリカ合衆国ミルクシスル抽出物は栄養補助食品として規制されています。FDAは栄養補助食品の登録や承認を義務付けていません。ミルクシスル抽出物は、意図された用途において一般的に安全であると認められています（GRAS自己判定）。

• 欧州連合— 2018年に欧州医薬品庁（EMA）は評価を行った。マリアオオアザミ（L.）Gaertn.、伝統的な薬用として用いられる果実。欧州医薬品庁（EMA）の生薬委員会（HMPC）は、ミルクシスル製剤は安全かつ有効であると結論付けたモノグラフを発表した。EUでは、ミルクシスル製剤は、医療用または食品用としての使用目的に応じて規制され、市場に導入されている。植物由来の健康強調表示は、2010年以降、欧州食品安全機関（EFSA）による評価を受けていない。

• 中国ミルクシスルは、品質基準が定められた上で、中華人民共和国薬局方に収載されている。

• その他の地域シリマリンは、各国の規制当局によって肝疾患の治療または補助療法として様々な用量で承認されているが、米国では売上高が高いにもかかわらず、依然として主に栄養補助食品として使用されている。

試験手順は、USP（粉末ミルクシスルエキスモノグラフ）、欧州薬局方、FAO/WHOコーデックス委員会規格集などの国際規格に準拠する必要があります。製剤開発者は、市場参入前に現地の規制要件を確認する必要があります。

本製品は、研究、栄養補助食品、機能性食品への応用を目的としています。いかなる疾患の診断、治療、治癒、予防を目的としたものではありません。

99ドル/kg

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