ジヒドロミリセチン百科事典 — 科学的背景

ジヒドロミリセチンとは何ですか？

ジヒドロミリセチン（DHM）、別名アンペロプシンは、ポリフェノールのフラボノイドサブクラスに属する天然由来のフラバノノールです。化学的には分子式C₁₅H₁₂O₈、分子量320.25 g/molで特徴付けられます。DHMは、ブドウ茶（アンペロプシス・グロッセデンタタ中国南部を代表する換金作物である。その内容はアンペロプシス・グロッセデンタタ含有量は35%にも達し、植物中の他の生物活性物質よりもかなり高い。.

植物由来

ジヒドロミリセチンは、ブドウ茶から抽出されます（アンペロプシス・グロッセデンタタ（Hand.-Mazz.）は、中国南部で600年以上前から飲まれている人気の民間茶です。ブドウ茶は、湖南省、湖北省、四川省、雲南省など、中国南部の雲に覆われた湿潤な山地の低木林や森林地帯に自生しています。植物の柔らかい茎と葉が抽出に使用され、最適化された抽出プロセスにより、抽出物中のDMY含有量は22.09%に達する。.

作用機序

抗アルコール効果 ― GABA_A受容体調節と酵素活性向上

DHMはGABA_A受容体のネガティブアロステリックモジュレーターとして機能し、アルコール誘発性の正向反射の喪失を効果的に軽減する。さらに、DHMはアルコール代謝酵素（ADHおよびALDH）の活性を高めることでアルコール代謝を促進し、AMPKの活性化を介して肝脂肪症および肝障害を軽減する。急性アルコール中毒マウスモデルにおいて、DHM-Lipo-Rg3は優れた治療効果を示し、アルコール耐性時間を有意に延長し、酔いが覚める時間を短縮し、肝臓のアルコール代謝酵素（ADHおよびALDH）を正常化した。.

肝保護効果 ― AMPK/Sirt-1/PGC-1α経路

DHMの抗酸化作用および細胞代謝保護効果は、AMPキナーゼ（AMPK）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）依存性サーチュイン（Sirt）-1エネルギー調節経路を介して作用する可能性がある。DHMは、AMPK/Sirt-1/PGC-1α経路によって駆動される肝細胞の生体エネルギーとミトコンドリア生合成の変化を介して、アルコール誘発性肝障害に対抗し、アルコール代謝を促進する新しいアプローチとなる可能性がある。リポソーム化DHMは、持続放出と肝臓標的化により肝臓の炎症を軽減することが示されている。.

抗炎症作用 ― MAPKおよびNF-κB経路

ネットワーク薬理学と機械学習により、DHMが抗炎症作用を持つブドウ茶の主要機能成分であることが確認された。分子ドッキングとin vitro細胞実験により、DMYがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）および核因子κB（NF-κB）経路を介してインターロイキン-1β（IL-1β）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などの発現を阻害することが確認された。ウェスタンブロッティングの結果、キトサン修飾DHMリポソームは炎症因子およびトランスフォーミング増殖因子-β1/Smad2/Smad3シグナル伝達経路を調節することにより肝損傷を軽減できることが示唆された。.

抗酸化防御

DHMの抗酸化能力はビタミンCやビタミンEの抗酸化能力を上回る。リポソームDHMはフリーラジカルを除去し、脂質過酸化を抑制することで安定性を高め、脂肪肝や薬剤性肝障害を効果的に修復し、正常な肝代謝機能を維持します。CDL製剤は優れた抗酸化能と安定性を示した。.

マクロファージの分極化 ― SIRT3/HIF-1αシグナル伝達

DHMリポソームは肝臓マクロファージを標的とし、マクロファージを抗炎症表現型へと分極させる。SIRT3/HIF-1αシグナル伝達経路は、DHMによるマクロファージ分極化の主要なメカニズムである可能性があり、炎症に対するDHMの局所免疫効果に関する新たな知見を提供する。.

生物学的利用能の課題

DHMは幅広い薬理学的可能性を秘めているにもかかわらず、製剤化において大きな課題を抱えている。この化合物はラットにおける絶対バイオアベイラビリティがわずか4.02%と著しく低い。主な理由としては、水溶性の低さ、腸管透過性の低さ、強い苦味などが挙げられる。さらに、DHMは胃酸による分解を受けやすく、臨床での有用性がさらに制限される。.

固体分散体、ナノカプセル、マイクロエマルジョン、共結晶化、シクロデキストリン複合体、リン脂質複合体などを用いてDHMのバイオアベイラビリティを向上させる従来のアプローチは、いくつかの欠点を改善してきたものの、安定性の低さ、再結晶化、不均一な放出といった課題に依然として直面している。.

リポソーム型ジヒドロミリセチン

DHMのリポソーム封入は、従来の形態とは根本的に異なる送達メカニズムを提供する。リン脂質二重層がDHM分子を包み込み、胃酸による分解や酵素代謝から保護するシールドを形成する。この送達システムは以下の特徴を持つ。

• DHMを胃酸による分解や酵素による分解から保護します。

• 脂質を介した経路で腸管吸収を促進する

• 持続放出により、血中循環時間を延長します。

• 肝臓への標的送達および肝臓マクロファージへの標的化を可能にする

コレステロール代替物として20(S)-ジンセノサイドRg3を組み込んだDHM-Lipo-Rg3製剤は、従来のコレステロール含有リポソームと比較して、粒子径が小さい（<90 nm）、多分散指数が低い（約0.13）、封入効率が高い（>95%）など、優れた物理化学的特性を示した。生体内単回腸管灌流では、遊離DHMと比較して吸収パラメータが約2倍向上することが示された。.

臨床的証拠

第I相用量漸増試験

ヒトを対象とした初の第I相非盲検用量漸増試験（NCT05623501）は、cGMP準拠の供給源から精製されたDHMを用いて、健康なボランティアにおけるDHMの安全性、薬物動態、および最大耐用量を評価するために設計されています。コホート1は、3人の健康なボランティアで構成され、DHMを液体懸濁液として300mgずつ2回投与され、900mgまで用量を漸増する予定です。この研究は、アルコール関連疾患における新規治療薬としてのDHMの可能性を示唆する前臨床データに基づいている。.

抗急性アルコール効果

急性アルコール中毒マウスモデルにおいて、DHM-Lipo-Rg3は優れた治療効果を示し、アルコール耐性時間を有意に延長し、酩酊からの回復時間を短縮し、肝臓のアルコール代謝酵素（ADHおよびALDH）を正常化しました。さらに、DHM-Lipo-Rg3はSOD活性を高め、MDAレベルを低下させることで、アルコール誘発性の酸化ストレスを効果的に抑制し、血漿肝酵素（ALT、AST）を大幅に低下させました。.

肝臓損傷修復

発表された研究薬理学の最前線（2022年）は、激しい運動によって誘発される肝臓の炎症性損傷モデルにおいて、DHMを封入したリポソームの治療効果を検討した。リポソーム封入によりDHMのバイオアベイラビリティが向上し、DHMリポソームは肝臓の炎症をより効果的に軽減することができた。さらに、DHMリポソームは肝臓のマクロファージを標的とし、SIRT3/HIF-1αシグナル伝達経路を介してマクロファージを抗炎症性表現型へと分極させた。.

糖尿病性肝障害に対するキトサン修飾DHMリポソーム

発表された研究国際生物高分子ジャーナル糖尿病マウスの肝障害に対するキトサン修飾DHMリポソーム（CDL）の効果を検討した。薬物動態解析の結果、CDL投与群では薬物濃度-時間曲線（953.60 ± 122.55 ng/mL/h）がDHM投与群（295.15 ± 25.53 ng/mL/h）およびDL投与群（495.31 ± 65.21 ng/mL/h）と比較して3.23倍および1.92倍に増加した。血中薬物濃度の最大値（Cmax）は、CDL群でDHM群およびDL群と比較して1.49倍および1.31倍に増加した。.

安全および規制

ジヒドロミリセチンは食用植物由来の生物活性フラボノイドである（アンペロプシス・グロッセデンタタ中国で600年以上もの間、民間のお茶として飲まれてきたものです。DHMは米国では栄養補助食品として販売されており、食品医薬品局（FDA）による医薬品としての規制は受けていません。第I相用量漸増試験は、ヒトにおける安全性および最大耐用量を確立することを目的としています。前臨床試験では、DHMは重篤な副作用を報告することなく肝保護効果を示すことが実証されています。試験プロトコルは、USP、欧州薬局方、FAO/WHOコーデックス委員会などの国際基準に準拠する必要があります。製剤開発者は、市場参入前に現地の規制要件を確認する必要があります。

本製品は、研究、栄養補助食品、機能性食品への応用を目的としています。いかなる疾患の診断、治療、治癒、予防を目的としたものではありません。

129ドル/kg

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